HDR

Vendredi 4 Novembre 2016 à 13h30.

Développements de nanoparticules multifonctionnelles pour applications théranostiques

''Ce document décrit les travaux que j’ai menés au sein de l’équipe FENNEC depuis mon recrutement en 2009. Ces recherches ont concerné le développement de nanoparticules à visées thérapeutiques et plus particulièrement oncologiques. En Mai 2016, ces travaux ont abouti au démarrage d’un essai clinique de phase I pour la nanoparticule AGuIX (Activation et Guidage de l’Irradiation X) développée au laboratoire et à la création d’une start-up (NH Theraguix) en Décembre 2015 chargée de valoriser ces travaux. Cet essai concerne le traitement par radiothérapie de métastases cérébrales en présence de nanoparticules AGuIX et est mené au CHU de Grenoble. Une grande partie du document traite de la synthèse et de la caractérisation des nanoparticules AGuIX ainsi que de leur scale-up pour une prodcution en conditions cGMP. Les nanoparticules AGuIX sont issues d’une synthèse top down originale brevetée en 2010 et sont composées d’une matrice de polysiloxane entourée de complexes de gadolinium présentant un diamètre hydrodynamique inférieur à 5 nm. La caractérisation du mécanisme de synthèse des nanoparticules a été réalisée par plusieurs techniques innovantes complémentaires : Spectrométrie de masse, Magnétisme, RPE, HPLC, Microscopie Electronique à Haute Résolution. Ces nanoparticules agissent comme radiosensibilisants pour potentialiser les traitements par radiothérapie ainsi que comme agents de contraste pour l’Imagerie par Résonance Magnétique permettant de les utiliser pour la thérapie guidée par imagerie et donc à terme pour la médecine personnalisée. Les résultats biologiques in vitro et in vivo ont montré l’efficacité de ces nanoparticules pour ce type d’applications ainsi que leur inocuité sur différents modèles animaux. L’effet radiosensibilisant intervient à des concentrations plus faibles que celles postulées par les modèles théoriques précédents et peut être expliqué par un fort dépôt de dose local autour de la nanoparticule. Une description de la seconde génération de nanoparticules issue des AGuIX est ensuite présentée. Ces nanoparticules sont issues de différents projets majoritairement financés par l’ANR et ont été obtenues par fonctionnalisation des AGuIX. Ces fonctionnalisations ont permis d’ajouter de nouvelles propriétés aux AGuIX : (i) imagerie optique par ajout de fluorophores, (ii) imagerie nucléaire par ajout de chélatants adaptés et d’isotopes radioactifs, (iii) propriétés de ciblage par ajout de molécules organiques ou de petides, (iV) propriétés thérapeutiques par ajout de photosensibilisateurs utlisés en photothérapie dynamique (PDT). Pour ces différents projets, des techniques originales de caractérisation des nano-objets (luminescence, dichroïsme circulaire, techniques biacore…) ont été mises en place au laboratoire ou en collaboration ainsi que des études multidisciplinaires permettant de valider l’efficacité biologique des nanoparticules synthétisées. Les fonctionnalisations apportées à la nanoparticule ne modifient en général pas sa biodistribution qui se caractérise par une élimination rénale relativement rapide permettant de limiter une éventuelle toxicité. L’utilisation des nanoparticules pour la scintigraphie couplée à l’IRM a été particulièrement étudiée en raison du développement récent des nouveaux appareillages médicaux combinant ces deux fonctionnalités. Des projets de valorisation ont été mis en place afin de permettre le développement d’un agent compagnon d’imagerie pouvant accompagner l’utilisation en clinique des AGuIX. L’utilisation des AGuIX fonctionnalisées pour la PDT guidée par IRM a fait l’objet d’une preuve de concept probante sur des rats porteurs de glioblastomes. Un projet ANR européen a été initié afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués lors de cette thérapie et de réaliser un potentiel transfer vers la clinique.''